Keppra® (Keppra®) - instrucțiuni de utilizare, compoziție, analogi de medicamente, doze, efecte secundare
Substanta activa:
Conţinut
Grupa farmacologică
Clasificare nosologică (ICD-10)
imagini 3D
Descrierea formei de dozare
Concentrat:soluție limpede, incoloră.
Comprimate, 250 mg:albastru, de formă ovală, filmate, cu suprafețe biconvexe, cu crestătură unilaterală, pe o parte a cărora este gravată „ucb”, pe cealaltă - „250”; la pauză - uniformă, albă.
Comprimate, 500 mg:galben deschis, de formă ovală, filmate, cu suprafețe biconvexe, cu crestătură unilaterală, pe o parte a cărora este gravată „ucb”, pe cealaltă - „500”; la pauză - uniformă, albă.
Comprimate, 1000 mg:suprafețe albe, ovale, filmate, biconvexe, marcate pe o parte, gravate „ucb” pe o parte și „1000” pe cealaltă; la pauză - uniformă, albă.
Soluție:transparent, aproape incolor, cu miros caracteristic.
efect farmacologic
Farmacodinamica
Levetiracetamul, substanța activă a Keppra®, este un derivat de pirolidonă (S-enantiomer al α-etil-2-oxo-1-pirolidin-acetamidei), care diferă ca structură chimică de medicamentele antiepileptice cunoscute.
Mecanismul de acțiune al levetiracetamului nu este pe deplin înțeles, dar este evident că acesta diferă de mecanismul de acțiune al medicamentelor antiepileptice cunoscute.
Experimentelein vitroșiin vivoau arătat că levetiracetamul nu afectează caracteristicile de bază ale celulelor și transmiterea normală.
Studiilein vitroau arătat că levetiracetamul afecteazăconcentrația intraneuronală a ionilor de Ca 2+, inhibând parțial fluxul de Ca 2+ prin canalele de tip N și reducând eliberarea de calciu din depozitele intraneuronale. În plus, levetiracetamul restabilește parțial curenții prin canalele dependente de GABA și glicină, reduse de zinc și β-carboline.
Unul dintre mecanismele propuse se bazează pe legarea dovedită de glicoproteina veziculelor sinaptice SV2A găsită în substanța cenușie a creierului și a măduvei spinării. Se crede că în acest fel se realizează efectul anticonvulsivant, care se exprimă în contracararea hipersincronizării activității neuronale. Levetiracetamul acționează și asupra receptorilor GABA și glicină, modulând acești receptori prin diverși agenți endogeni. Nu modifică neurotransmisia normală, dar suprimă exploziile neuronale epileptiforme induse de agonistul GABA bicuculin și excitarea receptorilor de glutamat. Activitatea medicamentului a fost confirmată atât în ceea ce privește crizele epileptice focale, cât și generalizate (manifestări epileptiforme / reacție fotoparoxistică).
Farmacocinetica
Doza de levetiracetam 1500 mg atunci când este administrată intravenos este bioechivalentă cu doza de 1500 mg administrată oral sub formă de comprimate.
Levetiracetamul este o substanță foarte solubilă, cu o putere mare de penetrare. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate scăzută și este comparabil la voluntarii sănătoși și la pacienții cu epilepsie.
Parametrii temporali ai profilului farmacocinetic independent al levetiracetamului au fost confirmați prin administrarea intravenoasă a 1500 mg (de 2 ori pe zi) timp de 4 zile.
Nu a existat nicio dependență a farmacocineticii de sex, rasă și moment al zilei.
Absorbție.După administrarea orală, levetiracetamul este bine absorbit din tractul gastrointestinal. Absorbția este completă și se uzeazănatură liniară, datorită căreia concentrația în plasma sanguină poate fi prezisă pe baza dozei de levetiracetam, exprimată în mg/kg greutate corporală. Gradul de absorbție a levetiracetamului nu depinde de doza și timpul de ingerare. Biodisponibilitatea este de aproximativ 100%. Cmax se atinge la 1,3 ore după administrarea orală de levetiracetam în doză de 1000 mg și cu o singură doză este de 31 μg/ml, după administrarea repetată (de 2 ori pe zi) - 43 μg/ml; după o singură injecţie intravenoasă de 1500 mg Cmax a fost atinsă după 15 minute şi a ajuns la (51±19) mcg/ml. Starea de echilibru este atinsă după 2 zile cu o doză dublă de medicament.
Farmacocinetica levetiracetamului la copii este liniară în intervalul de doze de la 20 la 60 mg/kg/zi, Cmax este atinsă după 0,5-1 oră.
Distribuție.Legarea de proteinele plasmatice a levetiracetamului și a principalului său metabolit este mai mică de 10%. Vd este de aproximativ 0,5–0,7 l/kg.
Datele privind distribuția medicamentului în țesuturi nu sunt disponibile.
Metabolism.Principala cale metabolică (24% din doză) este hidroliza enzimatică a grupului acetamidă. Formarea metabolitului primar inactiv farmacologic (ucb L057) are loc fără participarea citocromului hepatic P450. Levetiracetamul nu afectează activitatea enzimatică a hepatocitelor.
În condițiiin vitro, levetiracetamul și principalul său metabolit nu au inhibat izoformele majore ale citocromului P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 și 1A2), precum și activitatea glucuronil transferazei (UGT1A6) și hidroxilazei (UGT1A6) și hidroxilazei. De asemenea, levetiracetamul nu a afectat glucuronidarea acidului valproicin vitro.
Excreția.T1 / 2 din plasma sanguină a unui adult este de (7 ± 1) ore și nu depinde de metoda de administrare și regimul de dozare. valoarea medieclearance-ul total este de 0,96 ml/min/kg. 95% din medicament este excretat prin rinichi. Clearance-ul renal al levetiracetamului și ucb L057 este de 0,6 și, respectiv, 4,2 ml/min/kg.
Grupuri speciale de pacienți
Insuficiență renală.La pacienții cu insuficiență renală, clearance-ul levetiracetamului și al metabolitului său primar se corelează cu clearance-ul creatininei. Prin urmare, pacienții cu insuficiență renală sunt sfătuiți să aleagă o doză în funcție de clearance-ul creatininei. În insuficiența renală în stadiu terminal la pacienții adulți, T1/2 este de 25 de ore între ședințele de dializă și 3,1 ore în timpul dializei. În timpul unei ședințe de dializă de 4 ore, până la 51% din levetiracetam este eliminat.
Insuficienţă hepatică.La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu există modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea pacienților cu insuficiență hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului este redus cu mai mult de 50% din cauza insuficienței renale concomitente.
Copii.T1/2 la copiii cu vârsta de 4-12 ani după o singură administrare orală a medicamentului în doză de 20 mg/kg este de 6 ore. Clearance-ul total al levetiracetamului la copiii de 4-12 ani este cu aproximativ 30% mai mare în comparație cu adulții și este direct dependent de greutatea corporală. După administrarea orală repetată în doză de 20-60 mg/kg la copiii cu vârsta cuprinsă între 4-12 ani, Cmax plasmatic este atins după 0,5-1 h și crește liniar și proporțional cu doza. Valoarea medie a clearance-ului total este de 1,1 ml / min / kg.
T1 / 2 la copii de la 1 lună la 4 ani după o singură administrare orală a 20 mg / kg soluție orală la o concentrație de 100 mg / ml este de 5,3 ore.Cmax plasmatic este atins la aproximativ 1 oră după administrarea medicamentului. Valoarea medie a clearance-ului total este de 1,5ml/min/kg.
Indicatii Keppra ®
Ca monoterapie în tratamentul următoarelor afecțiuni:
convulsii parțiale cu sau fără generalizare secundară la adulți și adolescenți de la 16 ani cu epilepsie nou diagnosticată.
Ca parte a terapiei complexe în tratamentul următoarelor afecțiuni:
convulsii parțiale cu sau fără generalizare secundară la adulți și copii cu vârsta peste 4 ani (concentrat pentru soluție perfuzabilă), 6 ani (comprimate filmate), 1 lună (soluție orală) care suferă de epilepsie;
crize mioclonice la adulți și adolescenți peste 12 ani cu epilepsie mioclonică juvenilă;
convulsii convulsive generalizate primare (tonico-clonice) la adulți și adolescenți peste 12 ani cu epilepsie generalizată idiopatică.
Un concentrat pentru soluție perfuzabilă poate fi utilizat ca alternativă temporară atunci când este imposibil să luați forme orale ale medicamentului.
Contraindicatii
hipersensibilitate la levetiracetam sau alți derivați de pirolidonă, precum și la oricare dintre componentele medicamentului;
încălcarea toleranței la fructoză (soluție orală);
copii sub 4 ani - pentru un concentrat pentru prepararea unei soluții perfuzabile și până la 1 lună - pentru o soluție pentru administrare orală (siguranța și eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite).
Cu precauție:pacienți vârstnici (peste 65 de ani); boală hepatică în stadiul de decompensare; insuficiență renală.
Utilizați în timpul sarcinii și alăptării
Datele de după punerea pe piață din mai multe registre prospective de sarcină au înregistrat peste 1000cazuri de monoterapie cu levetiracetam în primul trimestru de sarcină. În general, aceste date nu indică o creștere semnificativă a riscului de malformații congenitale grave, deși un risc teratogen nu poate fi exclus complet. Terapia cu mai multe medicamente antiepileptice este asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale decât monoterapia, ceea ce face ca monoterapia să fie mai adecvată la gravide.
Nu au fost efectuate studii clinice adecvate și strict controlate privind siguranța levetiracetamului la femeile însărcinate, astfel încât medicamentul nu trebuie prescris în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor de necesitate clinică.
Modificările fiziologice din corpul unei femei în timpul sarcinii pot afecta concentrația plasmatică a levetiracetamului, precum și a altor medicamente antiepileptice. În timpul sarcinii, a fost observată o scădere a concentrației de levetiracetam în plasmă. Această scădere este mai pronunțată în al treilea trimestru (până la 60% din concentrația de bază în timpul celui de-al treilea trimestru). Tratamentul cu levetiracetam la femeile gravide trebuie efectuat sub supraveghere specială. Întreruperea terapiei antiepileptice poate duce la o agravare a evoluției bolii, care poate dăuna atât sănătății mamei, cât și a fătului.
Pentru a monitoriza efectele utilizării levetiracetamului la femeile însărcinate, medicii sunt sfătuiți să înregistreze aceste pacienți în Registrul european și internațional al medicamentelor antiepileptice (EURAP).
Levetiracetamul se excretă în laptele matern, de aceea nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu medicamentul. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul perioadei de hrănire,Raportul risc/beneficiu al tratamentului trebuie cântărit cu atenție în raport cu importanța hrănirii.
În studiile pe animale, nu a fost găsit niciun efect asupra fertilităţii. Nu există date clinice privind efectul asupra fertilității, riscul potențial pentru om este necunoscut.
Efecte secundare
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe o analiză a rezultatelor studiilor controlate cu placebo, precum și pe experiența de după punerea pe piață cu levetiracetam.
Cele mai frecvente reacții adverse au fost rinofaringita, somnolență, dureri de cap, oboseală și amețeli.
Profilul de siguranță al levetiracetamului este, în general, similar la diferite grupe de vârstă la adulți și copii.
Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos pe sisteme și organe și frecvența de apariție: foarte des (≥1 / 10); adesea (≥1/100, ® la copiii cu vârste cuprinse între 4 și 16 ani cu convulsii parțiale. Studiul a concluzionat că Keppra ® nu diferă față de placebo (nu inferior acestuia) în ceea ce privește modificările scorurilor totale pentru secțiunile „Atenție și memorie” și „Combined Memory Screening” ale studiului pe scara Leiter-P (-), comparativ cu pacienții de la scara Leiter-P. cu ohm de vizită de bază.
Analiza comportamentală și a stării emoționale folosind un instrument validat, Chestionarul Achenbach (Achenbach), a evidențiat un comportament agresiv la grupul de pacienți Keppra®. Cu toate acestea, pacienții care au luat Keppra ® în timpul urmăririi pe termen lung în faza deschisă a studiului nu au prezentat o deteriorare a stării comportamentale și emoționale, în special, indicatorii comportamentului agresiv nu s-au înrăutățit în comparație cu valoarea inițială.
Interacţiune
Levetiracetamnu afectează concentrația plasmatică a medicamentelor antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentin, topiramat și primidonă), iar aceste medicamente antiepileptice nu afectează concentrația de levetiracetam.
Clearance-ul levetiracetamului a fost cu 22% mai mare la copiii care au luat anticonvulsivante - inductori ai enzimelor hepatice microzomale - comparativ cu copiii care nu le-au luat.
Scăderea secreției renale a metabolitului primar a fost observată cu probenecid 500 mg de patru ori pe zi. Efectul levetiracetamului atunci când este administrat concomitent cu probenecid nu a fost studiat și nici nu este cunoscut atunci când este administrat împreună cu medicamente precum AINS, sulfonamide și metotrexat.
Levetiracetamul în doză zilnică de 1000 mg nu modifică farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel).
Levetiracetamul în doză zilnică de 2000 mg nu modifică farmacocinetica digoxinei și warfarinei.
Digoxina, contraceptivele orale și warfarina nu afectează farmacocinetica levetiracetamului.
Nu există date privind efectul antiacidelor asupra absorbției levetiracetamului.
Absorbția completă a levetiracetamului nu se modifică sub influența alimentelor, în timp ce rata de absorbție este oarecum redusă.
Nu există date despre interacțiunea levetiracetamului cu alcoolul.
Dozaj si administrare
In/inpicurare, sub forma de infuzie, timp de 15 minute.
Trecerea de la administrarea orală la administrarea intravenoasă și invers poate fi efectuată menținând doza și frecvența administrării.
Un flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine levetiracetam 500 mg (100 mg/ml).
Doza zilnică este împărțită în două injecții în aceeași doză.
Înainte de a utiliza concentratultrebuie diluat cu un solvent de cel puțin 100 ml.